熱分析法在藥物結構確證和質量控制中的應用

 

 

　　熱分析方法是測量物質的理化性質與溫度關系的一種技術，包括差熱分析法（Differential Thermal Analysis,DTA）、熱重分析法（Thermogravimetry Analysis，TGA）和差示掃描量熱法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）等，具有用量少、快速、簡便、準確等特點。近年來，熱分析法在藥學研究領域中的應用日益廣泛，現在，它已作為常規的技術被列入包括中國藥典2005年版在內的多國藥典附錄中。如何在藥物結構分析及質量控制等方面有效運用熱分析技術，為藥品研究和審評工作發揮作用，值得探討。

 

　　差示掃描量熱法（DSC）是在程序控制溫度下，測量供試品與參比物熱量差與溫度關系的一種技術。差示掃描量熱曲線以溫度為橫坐標，以能量差為縱坐標，DSC曲線隨供試品而異而顯示不同的吸熱峰或放熱峰。

 

　　在固體結晶性藥物中，熔點是衡量藥品質量的重要指標之一，熔點下降或熔距展寬均意味著藥品純度的降低。中國藥典采用毛細管法測定熔點，設備簡單，操作方便，但人為因素較多，如加熱速度、視覺誤差、熔點的判斷等等。用DSC測定熔點，可有效控制加熱速度，了解被測樣品熔融整個過程，對于熔融伴隨分解、熔距較長，用毛細管法測定較困難的供試品，則能取得較理想的準確性和度。一般來說，藥品的純度越高，熔距越窄，DSC譜圖曲線峰形越敏銳。

 

　　熱重分析（TGA）是在程序控制溫度下，測定物質的重量與溫度關系的一種技術。熱重曲線以溫度為橫坐標，以質量為縱坐標，TG曲線通常呈臺階狀，質量基本保持不變的區段稱平臺，平臺之間的差值可定量計算供試品所失質量的比例。

 

　　藥品在合成或純化過程中，經常會引入結晶水（或結晶溶劑），利用熱重分析，可方便地區分供試品所含水分是吸附水還是結晶水，還可定量測定水分或其他揮發物質的分子比。與干燥失重法相比，TGA具有供試品用量少，檢測快速，數據處理方便且信息量大等優點。如USP24版采用TGA測定抗癌藥硫酸長春堿的水分，供試品僅需10mg，升溫速度為5℃/min，溫度范圍從室溫到200℃；而CP2005版采用105℃干燥2小時，供試品約需1g。

 

　　*，藥物的多晶型現象是普遍存在的，晶型不同，可對藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、制劑工藝及穩定性等各方面產生影響，因此，對藥物的晶型進行準確而快速的鑒別測定是非常必要的。目前，鑒別晶型的方法主要有：熔點測定法、溶解度測定法、紅外分光光度法、熱分析法、X－射線粉末衍射法等，其中，熱分析法因其具有快速、簡便等特點，是晶型研究中常用的方法之一。

 

　　常用輔料甘露醇具有多種晶型，常見的有α-和β-兩種晶型，β-晶型的DSC圖譜顯示有一強的吸熱峰，而α-晶型的圖譜可觀察到α-向β-構型的轉化過程。無味氯霉素有A型和B型兩種晶型，混有兩種晶型的試樣DSC曲線有兩個吸熱峰，85℃是B晶型吸熱特征峰，90℃是A晶型吸熱特征峰。冷卻至室溫再升溫則只剩下85℃吸熱峰，說明混合晶型已轉化為B晶型。1,4-二氫吡啶類鈣拮抗劑尼莫地平用不同有機溶劑重結晶得到H型和L型兩種晶型，DTA圖譜顯示晶型H為低能態穩定型，晶型L為高能態亞穩定型。同樣，1,4-二氫吡啶類鈣拮抗劑阿折地平也存在多晶型，包括α-和β-晶型以及無定型，無定型的穩定性比α-和β-晶型小，α-和β-晶型的熔點差別較大，分別為122℃和198℃左右，如果DSC圖譜顯示供試品吸熱峰較寬，則可能混有其他晶型。

 

　　綜上所述，熱分析技術在藥物的結構確證和質量評價等方面有著廣泛的應用，此外，它在藥物制劑研究以及固體藥物熱穩定性等研究中的應用，同樣具有其他方法不可替代的作用。